Tumore al seno ereditario

Tumore alla mammella: ereditarietà, predisposizione genetica, rischio di ammalarsi.

 

A cura della dott.ssa Cristina Gorgone, Medico Genetista presso B Genetica

 

Un po’ di dati 

 


 

Il tumore alla mammella è per incidenza e mortalità il primo tumore nel sesso femminile. Si stima che 1 donna su 8 svilupperà nell’arco della propria vita questo tipo di tumore.

 

In Italia nel 2020 sono stati stimati circa 55.000 nuovi casi e nel 41% la fascia di popolazione colpita ha un’età inferiore a 50 anni.

 

Nel 69% dei casi i tumori alla mammella sono di origine sporadica, nel 18% si parla di forme familiari, mentre nel 13% si riconosce una causa ereditaria, ovvero si individua una variante in un gene che predispone allo sviluppo di patologia oncologica.

 

Nell’ambito dei geni responsabili di predisposizione allo sviluppo di tumore alla mammella, BRCA1 e BRCA2 sono alterati in circa il 60% dei casi. Si tratta di geni oncosoppressori coinvolti nei meccanismi di riparazione del DNA, partecipando alla regolazione del ciclo cellulare.

 

La prevalenza di varianti patogenetiche BRCA1 e BRCA2 nella popolazione generale è circa 1/300-1/500, e in meno dell’1% dei casi si tratta di varianti “de novo”, ovvero non ereditate.

 

La modalità di trasmissione è autosomica dominante: pertanto in presenza di una variante patogenetica il rischio di trasmissione è del 50% per ogni gravidanza ed indipendentemente dal sesso del nascituro.

 

Le donne con alterazioni patogenetiche nei geni BRCA1/2 presentano un complessivo elevato rischio di sviluppare un carcinoma della mammella, che cresce progressivamente nel tempo.

 

Nell’arco della vita le alterazioni nel gene BRCA1 conferiscono alle donne mutate un rischio a 70 anni compreso tra il 47% e il 66% di sviluppare un carcinoma della mammella, del 40-60% di sviluppare un carcinoma della mammella controlaterale e un rischio compreso tra il 35% e il 46% di sviluppare un carcinoma dell’ovaio o un carcinoma tubarico. Le varianti di BRCA2 conferiscono un rischio compreso tra il 40 e il 57% di sviluppare un carcinoma della mammella, con un rischio minore (13-23%) di sviluppare una neoplasia ovarica. Entrambi i geni sono responsabili di un rischio di carcinoma della mammella maschile (13%). Le diverse casistiche, inoltre, mostrano anche un leggere incremento (6-14%) di sviluppare carcinoma della prostata, del colon, del pancreas e melanoma.

 

Nello specifico BRCA1 conferisce un rischio di sviluppare patologia oncologica 10,5 volte superiore rispetto a quello della popolazione generale; mentre BRCA2 determina un incremento del rischio di 5,8 volte rispetto alla popolazione generale.

 

Oggi la consulenza oncogenetica assume una duplice funzione: preventiva e predittiva

 


 

L’indicazione all’esecuzione di test genetici volti ad identificare varianti patogenetiche nei geni di predisposizione tiene conto di alcuni criteri, quali familiarità, tipo di neoplasia, età alla diagnosi, caratteristiche istologiche, immuno-istochimiche e molecolari del tumore.

 

In riferimento alle linee-guida AIOM 2023, i soggetti con patologia oncologica alla mammella, candidabili all’esecuzione del test vengono distinti in tre categorie:

 

1. Pazienti con caratteristiche cliniche associate a un’aumentata probabilità di variante patogenetica (VP) di BRCA1/2, indipendentemente dalla storia familiare:

 

  • donna con neoplasia sia mammaria che ovarica
  • donna con carcinoma mammario ≤ 40 anni
  • donna con carcinoma mammario triplo negativo (qualsiasi età)
  • donna con carcinoma mammario bilaterale ≤ 50 anni
  • uomo con carcinoma mammario

 

2. Pazienti con storia familiare associata a un’aumentata probabilità di VP BRCA:

 

a) pazienti di 41-50 anni con storia personale di carcinoma mammario e familiarità di 1°grado* per:

 

  • carcinoma mammario <50anni
  • carcinoma ovarico non mucinoso o borderline a qualsiasi età
  • carcinoma mammario bilaterale 
  • carcinoma mammario maschile
  • carcinoma del pancreas
  • carcinoma della prostata

 

b) pazienti con storia personale di carcinoma mammario >50 anni e familiarità per carcinoma mammario, ovarico, pancreatico in 2 a più parenti in primo grado* tra loro (di cui uni in primo grado con lei)

 

c) VP nota in un familiare 

 

3. pazienti senza caratteristiche cliniche associate a un’aumetata probabilità di VP BRCA, eleggibili a trattamenti specifici in caso di VP germinale:

 

  • paziente con carcinoma mammario in stadio iniziale a recettori ormonali positivi e ≥4 linfonodi positivi
  • paziente con carcinoma mammario a recettori ormonali positivi con precedente CT neoadiuvante, residuo di malattia e CPS/EG score ≥3
  • paziente con carcinoma mammario metastatico recettori ormonali positivi /HER2-negativo già sottoposta a chemioterapia con antracicline/taxani e trattamento endocrino (qualora possibili), in progressione dopo inibitori di CDK 4/6 per la malattia avanzata

 

Il riscontro di una variante patogenetica germinale nei geni BRCA1 e BRCA2 consente di valutare il rischio di sviluppare una seconda neoplasia e di poter quindi avviare percorsi di prevenzione primaria e secondaria nelle donne ad alto rischio genetico, nonché di prendere in considerazione programmi di chirurgia profilattica di riduzione del rischio o programmi di profilassi clinico-strumentale per una corretta gestione dell’incrementato rischio.

 

Inoltre, oggi, il riscontro di una variante patogenetica nei geni BRCA1/2 ha anche importanti implicazioni terapeutiche per le donne affette da carcinoma mammario.

 

L’introduzione dei PARP-inibitori nel 2019 come linea chemioterapica ha portato all’aggiornamento delle linee guida. Il farmaco è stato dapprima introdotto per le pazienti con carcinoma mammario metastatico, ma recentemente l’AIFA ha concesso l’utilizzo anche per le donne con carcinoma della mammella in stadio precoce con specifiche caratteristiche.

 

Individuata una mutazione in un familiare si può poi procedere alla ricerca della stessa nei familiari.

 

I criteri di riferimento per l’avvio alla consulenza genetica devono essere adeguatamente contestualizzati, e non utilizzati in maniera acritica, al fine di prendere decisioni su singoli pazienti e sulle famiglie.

 

In particolare, nei casi in cui l’effettuazione del test BRCA sia indispensabile per l’accesso a specifici trattamenti antitumorali, dovrà essere presa in considerazione l’opportunità di eseguirlo anche in pazienti che non rientrano nei criteri di invio alla consulenza genetica oncologica.

 

La gestione della patologia oncologica oggi più che mai passa dall’interazione di più figure professionali, l’Oncologo Medico, il Genetista Medico, il Chirurgo Senologo, il Radioterapista e il Chirurgo Plastico, per la scelta del più opportuno percorso diagnostico e terapeutico da garantire alla paziente.

 

  • A cura della dott.ssa Cristina Gorgone, Medico Genetista presso B Genetica